Terapi Gen Berbasis Virus

Lagi-lagi, virus tidak selamanya soal infeksi.

Penulis: dr. Ridwan Balatif & dr. Rizki Andini Nawawi, M.Biomed

Assalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh

Halo, Sobat Mikrobiologi! Salam sehat untuk kita semua.

Jika kita menyebut “penyakit genetik,” mungkin yang terlintas di pikiran sebagian orang ialah suatu penyakit yang tidak bisa disembuhkan.

Yap, gak sepenuhnya salah, sih. Tapi, ternyata ada harapan pada beberapa penyakit genetik untuk dapat disembuhkan. Nah, menariknya lagi, ternyata terapi genetik tersebut menggunakan virus.

Wah, kok, bisa? Kita coba bahas lebih lanjut!

Apa itu terapi gen?

Terapi gen merupakan terapi untuk penyakit genetik yang dilakukan dengan cara memasukkan materi genetik yang dapat mengubah fungsi sel tertentu menjadi normal. Kunci utama dari terapi gen ini tentunya adalah efisiensi pengantaran gen tertentu agar bisa masuk ke sel target. Nah, pengantaran gen tersebut tentunya perlu cara transportasi. Cara transportasi inilah yang kita sebut sebagai vektor. Vektor ini bisa berupa virus maupun vektor non-virus [1]. Kali ini, pokok bahasan kita akan difokuskan mengenai vektor virus, yaa.

Terapi genetik berbasis vektor virus

Saat ini, ada dua cara pemberian terapi genetik berbasis vektor virus, yakni in-vivo dan ex-vivo. Sesuai namanya, in-vivo dilakukan dengan cara pemberian terapi langsung ke tubuh pasien. Pada cara ex-vivo, suatu sel tertentu pada pasien diambil, kemudian sel tersebut dikultur di luar tubuh. Sel tersebut kemudian dimodifikasi genetiknya dan dikembalikan lagi ke dalam tubuh pasien [1].

Gambar 1. Modalitas terapi gen berbasis vektor-virus [1]

Ternyata, penelitian mengenai terapi gen berbasis vektor virus ini telah dimulai sejak tahun 1970-an, lo. Jadi, pada tahun tersebut, seorang dokter bernama Stanfield Rogers mencoba mengobati penyakit argininemia, suatu penyakit genetik yang mengakibatkan defisiensi enzim arginase, sehingga terjadi akumulasi arginin dan amonia di darah yang dapat berujung pada kerusakan sel-sel saraf. Penelitian dokter Stanfield menggunakan virus papilloma yang memiliki gen penghasil enzim arginase, dan hal ini menjadi percobaan terapi gen berbasis virus pertama pada manusia. Meskipun percobaan tersebut mengalami kegagalan, namun hal ini menjadi suatu batu loncatan dalam kemajuan dibidang terapi genetik [2].

Gambar 2. Timeline dari terapi genetik [2]

Berbeda dengan terapi tradisional (konvensional) yang membutuhkan pengobatan berulang-ulang, terapi genetik diberikan agar suatu sel dapat menghasilkan secara mandiri suatu protein yang dibutuhkan tubuh. Terapi genetik ini diberikan sekali saja, jadi efek kuratif/penyembuhannya diikuti dengan adanya perbaikan materi genetik dari pasien tersebut [2].

Mengapa virus dijadikan sebagai vektor terapi genetik?

Sederhananya, karena virus mampu menginfeksi sel dan memindahkan materi genetiknya ke dalam sel inangnya [3].

Pemilihan virus yang akan dijadikan terapi genetik bergantung dari indikasi penyakit, dan apakah gen yang diekspresikan bertujuan untuk jangka pendek (pada penyakit akut) atau jangka panjang (penyakit kronik). Pada kasus untuk jangka pendek, tingkat ekspresi gen yang tinggi (bersifat sementara) dari virus non-replikan dapat digunakan. Pada kasus jangka panjang, ekspresi gen didapatkan dari adanya tambahan materi genetik ekstra-kromosom, atau adanya integrasi kromosom untuk memperpanjang efek terapi [4]. Virus yang digunakan dalam terapi gen juga harus dapat menginfeksi sel targetnya, namun tidak bereplikasi di tubuh pasien dan menghasilkan virion baru yang dapat menginfeksi orang lain. Oleh karena itu, beberapa virus yang dapat digunakan untuk terapi gen mengalami modifikasi menjadi replication-defective viruses, atau virus yang tidak dapat bereplikasi. [5] Jenis-jenis virus yang digunakan sebagai terapi genetik dapat dilihat di bawah ini.

Tabel 1. Contoh virus yang digunakan sebagai terapi genetik [6]

Bagaimana cara kerja terapi genetik berbasis virus?

Setiap gen di dalam tiap sel di tubuh kita membawa informasi untuk membentuk suatu protein tertentu. Nah, seandainya suatu gen ini rusak (mengalami mutasi atau hilang), maka tentunya informasi untuk membentuk protein juga akan salah. Seberapa besar efek yang terjadi akan bergantung pada jenis protein dan fungsi sel yang terganggu. Jadi, penggunaan terapi genetik bertujuan untuk memperbaiki gen yang rusak tersebut. Nah, virus dapat membawa materi genetik, seperti DNA ke dalam sel. Misalnya, Adenovirus digunakan sebagai vektor pada beberapa terapi gen. DNA yang dibawa oleh Adenovirus akan menjadi suatu cetak biru untuk membentuk protein yang dibutuhkan. Namun, proses ini terjadi tanpa menggabungkan DNA dalam Adenovirus dengan kromosom inang, sehingga terapi dengan Adenovirus mungkin membutuhkan beberapa kali pemberian [5]. Virus lain, seperti Retrovirus, dapat menyatukan materi genetiknya ke kromosom inangnya [7].

Gambar 3. Mekanisme terapi genetik berbasis virus [6]. Pada gambar ini, Adenovirus digunakan sebagai vektor.

Adakah terapi genetik berbasis vektor virus yang sudah disetujui penggunaannya?

Tentu ada. Selain sebagai terapi genetik, virus juga bisa digunakan untuk terapi kanker atau disebut **virus onkolitik (penghancur kanker). Penggunaan virus sebagai terapi genetik merupakan capaian yang luar biasa dalam bidang kedokteran. Namun, tentunya, terdapat beberapa keterbatasan. Seperti pengobatan pada umumnya, terapi genetik ini juga bisa menimbulkan efek samping, seperti memicu respon imun yang ringan hingga berat, neurotoksisitas, dan lainnya. Selain itu, keterbatasan lainnya ada pada harga* — terapi genetik berbasis virus ini bisa dikatakan masih sangat mehong,* sih, jadi belum bisa diakses oleh banyak penderita penyakit genetik [2].

Tabel 2. Daftar terapi genetik berbasis virus yang telah disetujui penggunaannya. [2] Keterangan lokasi: AM: Armenia, AUS: Australia, BLR: Belarus, BRA: Brazil, CAN: Kanada, CH/CHN: Tiongkok, EE: Estonia, EU: Uni Eropa, ISL: Islandia, JP: Jepang, KR: Korea Selatan, LIE: Lithuania, LV: Latvia, NO: Norwegia, PHL: Filipina, PL: Polandia, TWN: Taiwan, UK: Inggris Raya, US: Amerika Serikat.

Saat ini, terapi gen juga baru dilakukan pada sel somatik, atau sel tubuh yang tidak terlibat dalam penurunan sifat. Oleh karena itu, kerusakan pada gen masih dapat terjadi pada sel germinal, atau sel gamet, dan dapat diturunkan ke generasi selanjutnya [5].

Referensi

1. Bulcha JT, Wang Y, Ma H, Tai PWL, Gao G. Viral vector platforms within the gene therapy landscape. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):53. doi:10.1038/s41392–021–00487–6

2. Li X, Le Y, Zhang Z, Nian X, Liu B, Yang X. Viral Vector-Based Gene Therapy. Int J Mol Sci. 2023;24(9):7736. doi:10.3390/ijms24097736

3. Zhao Z, Anselmo AC, Mitragotri S. Viral vector-based gene therapies in the clinic. Bioeng Transl Med. 2021;7(1):e10258. doi:10.1002/btm2.10258

4. Lundstrom K. Viral Vectors in Gene Therapy: Where Do We Stand in 2023?. Viruses. 2023;15(3):698. doi:10.3390/v15030698

5. Louten J. Essential Human Virology. 2 ed. Academic Press; 2023.

6. Lundstrom K. Viral Vectors in Gene Therapy. Diseases. 2018;6(2):42. doi:10.3390/diseases6020042

7. National Library of Medicine. How does gene therapy work. Available from: https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/procedures/