Mevsim Geçişi ve Solunumsal Alerjilere Bakış…

Alerjik rinit (AR), özellikle son yıllarda hastalığın görülme sıklığı dramatik bir şekilde arttığı için küresel bir endişe kaynağıdır. Avrupa’da, Danimarkalı yetişkinler arasında AR prevalansı son otuz yılda kademeli olarak %19'dan %32'ye çıkmıştır.(1) Benzer şekilde, Asya’da Çin’de yetişkin AR’nin standart prevalansı son 6 yılda %6,5 artmıştır (2). Yüksek mevsimsel polen konsantrasyonlarının tespit edildiği Çin’in kuzey otlak bölgesinde kendi kendine bildirilen polen kaynaklı AR (PiAR) prevalansı %32.4 gibi son derece yüksek bir değere ulaşmıştır (3). 2005- 2015 yılları arasında Japon çocuklarında ülke çapında üç kesitsel araştırma yapılmıştır ve rino-konjonktivitte sürekli bir artış gösterilmiştir (4). AR’nin yüksek insidansı genel sağlık üzerinde ağır bir yük oluşturur ve hastalığın yönetimi için hem doğrudan hem de dolaylı maliyetlerden önemli bir mali etkiye sahiptir. Hollanda’dan yakın zamanda yapılan bir çalışma, AR’nin toplam maliyetinin hasta/yıl olarak 4827 € olduğunu hesaplamıştır (5). Bu kadar ağır bir yükün dayatılması altında, risk faktörlerinin etkisi, kesin altta yatan immünolojik mekanizmalar, ilgili tanı stratejisi ve etkili tedavi AR’ yi kesinlikle daha fazla değerlendirmeye değer kılmaktadır.

İKLİM DEĞİŞİKLİĞİ VE YAŞAM FAKTÖRLERİ AR YÜKSEK PREVALANSINDA RİSK FAKTÖRLERİDİR

Çevresel maruziyetler, iklim değişiklikleri ve yaşam tarzı giderek AR için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Artan kanıtlar, hava kirliliğinin AR prevalansını, havadaki polen duyarlılaştırılmış AR'nin başlangıcını ve alevlenmesini arttırdığını göstermektedir (6-11). Hem dış ortam çevresel hem de ev içi hava kalitesini tahmin eden daha yüksek bir çevresel bileşik kalite indeks puanının (ECQI) yüksek olduğu gösterilmiştir. Kuzeydoğu Çin'deki çocuklar arasında daha yüksek astım ve alerji riski ile ilişkilidir (12). İklim faktörlerindeki (sıcaklık, rüzgar hızı, nem, fırtınalar, çöl tozu vb.) değişiklikler, polen mevsimini uzatabilir ve yeni istilacı türlere yeni polen kaynakları oluşturabilir (8, 10, 11, 13). Bu amaçla, Almanya'nın Münih kentinde son otuz yılda huş ağacı polen mevsiminin daha erken başlaması ve polen sayısının yüksek olduğu günlerin sayısında önemli bir artış fark edildi (14). Kapalı alanda geçirilen zamanın artması gibi yaşam tarzı faktörleri, antibiyotik kullanımı, işlenmiş gıdaların tüketimi, çiftlik hayvanları ve evcil hayvanlara daha az maruz kalma, çevresel alerjenlere, bulaşıcı parazit solucanlar ve mikroplara sınırlı maruz kalma da AR prevalansını etkileyebilecek önemli faktörler olarak kabul edilmektedir (15). Hijyen hipotezi evrimsel ilgili mikroorganizmalarla simbiyotik ilişkilerin kaybının, bağışıklık sistemini tolerojenik tepkiler geliştirmeye yönelik eğitmek için gerekli uyarıyı önlediğini ve bu nedenle alerji salgınının altında yatan neden olduğu ileri sürülmektedir (16). Gerçekten de, daha az sıklıkta banyo yapmak ve duş almak aeroalerjene karşı koruyucu görünmektedir (17). Elektronik gibi yeni tütün ürünlerinin kullanılması sigara ve ısıtılmış tütün ürünleri de geleneksel sigara kullanımının adolesanlarda AR riski üzerindeki etkisini artırmaktadır (18). Diyet yüksek düzeyde bütirat ve propiyonat bulunan değişikliklerinin de alerjik hastalıkların ve astımın ve çocukların artan prevalansında rol oynadığı ileri sürülmektedir. 1 yaşındaki çocukların dışkıdan yapılan analizlerine göre (≥95. persentil) 3 ile 6 yaş çocuklarla kıyaslandığında önemli ölçüde daha az atopik duyarlılığa sahip olduğu gösterilmiştir (19, 20).

Ayrıca, gözlemsel çalışmaların yakın tarihli bir meta-analizi, çocuklarda obezite veya fazla kilo ile AR riski arasında doğrudan bir ilişki olduğunu göstermiştir (21). Gerçekten de, çevresel faktörler AR'nin artan prevalansının arkasındaki itici güçtür ve özellikle epigenetik, kirliliğin ve diğer çevresel faktörlerin gen ifadesini nasıl değiştirdiğine dair daha iyi bir fikir sağlamıştır. Örneğin, North ve meslektaşları (22) bir çevresel maruziyet odasında 3 saat boyunca çim polenine maruz kalmanın, AR hastalarının periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) Schlafen 12'de (SLFN12) ve müsin 4'te (MUC4) DNA metilasyonunda değişikliklere yol açtığını gösterdi. Ergenliğe sıklıkla vücut kitle indeksinde (BMI) önemli değişiklikler eşlik ettiğinden, Birleşik Krallık'ta alerjik duyarlılaşma ile ergenlik öncesi ve sonrası genom çapında DNA metilasyonu arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için yapılan genom çapında uzunlamasına bir çalışma, 3 CpG bölgesinde (cg14121142, cg23842695 ve cg26496795) DNA metilasyonu üzerindeki duyarlılık, 10 yaşına kıyasla 18 yaşında daha güçlü bulunmuş olup; yaş (23), çevresel maruziyetler ve sağlık arasındaki bağlantılar alerjik hastalıklarda tek belirleyiciler yerine daha iyi risk profilleri sağlayarak olumsuz sağlık sonuçlarının hafifletilmesine yardımcı olur (24, 25).

AR'DE NASAL YEREL TİP 2 YANIT

Dual AR (DAR) olarak adlandırılan yeni bir AR fenotipi ilk olarak 2015'te tanımlanmıştır. DAR hastaları hem uzun süreli hem de mevsimsel alerjenlere karşı nazal alerjene özgü reaktivite gösterir; bununla birlikte, bu hastalarda kalıcı semptomlar ve sadece mevsimsel alerjenlere karşı pozitif deri prick testi (SPT) vardır, bu da bu hastalarda lokal inflamasyonun periferik inflamasyondan farklı olabileceğini düşündürür (26). Yakın zamanda farelerde yapılan bir çalışma (27), aktive edilmiş fare kemik iliğinden türetilen mast hücrelerinden salınan nanoveziküllerin alerjik inflamasyonu güçlendirdiği gösterilmiştir. (yüksek afiniteli immünoglobulin E reseptörü (FceRI)-bağlı İmmünoglobulin E (IgE) kompleksleri ile etkileşim ve veziküler endositoz ve absorpsiyonun kolaylaştırılması ve lokal alerjik reaksiyonların alevlenmesi (28))

Artan kanıtlar, lokal bölgelerdeki inflamasyonun AR hastalarının periferindekinden farklı olduğunu ve bu nedenle AR hastalarında lokal bölgelerdeki alerjen aracılı hücresel mekanizmaların daha iyi anlaşılması için daha fazla araştırma yapılması gerektiğini göstermektedir.

YEREL SİTELERDE KESİN TEŞHİS

AR ve alerjik astım hastaları, hastalık sistemik olarak saptanabilir hale gelmeden önce daha erken bir doğru lokal tanıdan yararlanabilir (29). Bu bağlamda, Gökkaya ve meslektaşları (30) nazal sıvıda aeroalerjene özgü IgE'yi ölçmek için İmmüno Katı-faz Alerjen Çipini (ISAC) benimsemiştir. Bu çalışma, nazal moleküler alerji teşhisine yönelik ilk adım olabilir. NAC, AR ve LAR tanısı için her zaman yararlı bir araç olarak kabul edilmiştir ve bu nedenle alerjen immünoterapisini tasarlamaya ve izlemeye hizmet edebilir (31). Gerçekten de, klinik uygulamada NAC'nin hem astımı olan hem de astımı olmayan yetişkinlerde güvenliği ve tekrarlanabilirliği 2005'ten 2017'ye kadar kendi birimlerinde yürütülen NAC'lerin retrospektif bir değerlendirmesini yapan Eguiluz-Gracia ve meslektaşları (32) tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışma ile onaylanmıştır. Tüm alerjik hastalıkların neredeyse 2/3'ünün ve solunum yolu alerjilerinin %90'ının teşhisi için mevcut uygulama büyük ölçüde nazal alerjene özgü reaktiviteyi doğrulamak veya aksi takdirde nazal açıklığında en uygun eşik noktası olarak ≥%24,48 azalmaya dayanır (33).

Son yıllarda rinit alanında tabakalı ve kişiselleştirilmiş tıbbın uygulanmasına öncülük etmek için fenotip-/endotip temelli bir sınıflandırma yaklaşımı önerilmiştir. (34) Sosyo-demografik ve klinik değişkenlere dayalı olarak, AR hastasının 5 farklı fenotipi tanımlanmıştır; artan hiyerarşik kümeleme analizi ve bu fenotiplerden biri astım tutulumu için yüksek risk faktörünü temsil eder (35). AR hastalarında dokuda farklı inflamatuar paternlere sahip altı endotip de sınıflandırılmıştır, daha yüksek seviyelerde eozinofil katyonik protein (ECP) ve lökotrien C4 (LTC4), 3 kümedeki hastalarda bulunur ve küme 6'daki hastalarda önemli ölçüde daha yüksek vazoaktif bağırsak polipeptidi (VIP) ve P maddesi (SP) bulunur; bu, anti-enflamatuar aracılara yönelik bireyselleştirilmiş tedavi uygulanmasına yardımcı olabilir (36).

Yakın tarihli bir gerçek yaşam ve çok merkezli çalışma, hastalığın ciddiyetinin, mono-duyarlı astımlı hastalarda tanınan HDM alerjen bileşenlerinin sayısına bağlı olduğunu göstermiştir (37,38). Polen gıda sendromunun (PFS) yakın zamanda, aşağıdakilerin sonucu olduğu öne sürülmüştür: hem polen hem de gıdadaki homolog bileşenlerin çapraz reaktivitesi (39, 40) ; özellikle birçok bitki besin alerjeni polen alerjenlerine homologlar içerdiğinden, PFS'li AR hastalarında huş ağacı ve fındık ile zeytin poleni ve şeftali arasında yoğun IgE çapraz reaktivitesi fark edilmiştir (39, 41-53). Burada, bileşen çözümlü tanı (CRD) özellikle polisensitize olmuş veya immünoterapinin zayıf etkisini gösteren hastalarda, bileşenler arasında birincil sensitizasyonu veya çapraz reaktiviteyi ayırt etmek için tavsiye edilebilir (44, 45).

ALERJEN İMMÜNOTERAPİ'NİN BAĞIŞIKLIK ETKİSİ

Alerjen immünoterapisi (AIT), AR hastalarının en etkili tedavisi olarak kabul edilir ve bu nedenle, AR hastalarını yöneten klinisyenler tarafından 2019 ARIA bakım yollarına (46) göre AIT'nin kullanımı ve uygulanması ciddi şekilde düşünülmelidir. AIT, alerjene özgü T hücrelerinde gen ve protein ekspresyonunun profillerinde ve burun dokularındaki plazma hücrelerinde protein ekspresyonunda büyük değişikliklere yol açarak uzun süreli faydalı etkilerle sonuçlanır (47).

GERÇEK DÜNYA KANIT ODAKLI KILAVUZ

Hassas tıp (PM), AR hasta bakımını optimize etmenin yolu olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Sonuç olarak, hasta bakımındaki ana odak noktası, hastalık kontrol düzeyini iyileştirme, hasta memnuniyetini artırma ve önleyici müdahalelerin etkinliğini artırma ihtiyacıyla yüzleşmeye doğru kaymıştır: (48) (AR'li hastalar için farmakoterapi seçimi, yaş, belirgin semptomlar ve semptom şiddeti, AR kontrolü, hasta tercihleri ​​ve maliyet). Kılavuzlar genellikle hastaların ihtiyaçlarını veya gerçek yaşamını yansıtmaz ve bu nedenle hastalar tarafından yeterince takip edilmez. Hastaların ve sağlık profesyonellerinin AR kontrolüne bağlı olarak tedaviyi artırma veya azaltma stratejisini ortaklaşa belirlemelerine yardımcı olmak için gerçek dünyadaki kanıt ve algoritmaların kullanımına yönelik artan bir eğilimle birlikte, bir sonraki Nesil Allerjik Rinit ve Astım Üzerindeki Etkisi (ARIA) için Tavsiyelerin Derecelendirilmesi Değerlendirme, Geliştirme ve Değerlendirme (GRADE) ve gerçek dünya kanıtlarına dayalı kılavuzlar geliştirilmelidir(49). Bu bağlamda, Mobil Hava Yolları Sentinel Ağı (MASK) çalışması AR hastaları arasında tedaviye uyumun genellikle düşük olduğunu (50) ve bir anket yerine MASK-air uygulaması gibi bir mobil uygulamaya dayalı geriye dönük günlük uyumu ölçmeye yönelik bir yaklaşımın uygun olacağını önermiştir (51). Ayrı bir çalışmada, Valero ve meslektaşları (52) AR şiddeti ve hastalık kontrolü sınıflandırması için kullanılan dört orijinal ARIA öğesini birleştirdi. (ARIA-C) tahminlerini, gelecekte kontrol kategorileri ve terapötik yaklaşımlar arasında gerçek dünya korelasyonu kurmak için temel sağlamak üzere tek bir araçta toplar.

COVID-19 VE AR

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2), geçen yıl dünya sağlık yönetimine büyük zorluklar getiren yaygın ve yaşamı tehdit eden bir koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) pandemisine neden oldu. Dünyanın dört bir yanındaki bilim insanları, COVID-19 hastalarının prognozunun altında yatan çeşitli faktörleri ve moleküler mekanizmaları analiz etmiş ve COVID-19 hastalarının etkin müdahalesini ve yönetimini kolaylaştırabilecek ışık tutmuştur. Periferik kan eozinopeni sayısının COVID-19 hastalarının teşhisi, değerlendirilmesi ve gelişiminin izlenmesi için güçlü bir gösterge olabileceğini bildirmiştir (53). Başka bir çalışma, COVID-19'un şiddetinin eozinopeninin çeşitli inflamatuar belirteçlerle ters ilişkili olduğunu ve eozinopeni ile ilişkili olabileceğini ortaya koymuştur (54). Alerjik ve alerjik olmayan COVID-19 hastaları arasında hastalık insidansı, klinik özellikler ve immünolojik bulguların karşılaştırılması, ancak alerjinin COVID-19 gelişimi, şiddeti ve hastalığın seyri için bir risk faktörü olmadığını ileri sürmüştür (55, 56). Çinli hastalardaki bu bulguyla tutarlı olarak, İtalya'daki iki hasta çalışması da atopik durumu olan hastaların COVID-19 geliştirme riskinin düşük olduğunu göstermiştir (57, 58). Alerjik çocukların (%30) ve astımlı çocukların (%11,6) prevalansı, güney Lombardiya ve Liguria, İtalya'da nispeten yüksektir; ancak 40 pediyatrik COVID-19 hastasında yalnızca iki alerjik çocuk (gıda alerjisi ve AR) ve astımlı bir çocuk bulunur (59). Yao ve meslektaşları (60) ayrıca AR komorbiditesinin anjiyotensin dönüştürücü enzim 2'nin ifadesini değiştirmediğini göstermiştir. (ACE2), AR hastalarında SARS-CoV-2 için önemli bir hücre giriş reseptörüdür ve bu nedenle bu hastalarda COVID-19'un gelişimi üzerinde önemli değiştirici etkileri olmayabilir. Kesitsel bir çalışma, COVID-19 pandemisi sırasında alerjik hastalıkları olan bireylerde depresyon ve bildirilen travma sonrası stres bozukluğunun mevcut olduğunu göstermiştir (61).

Bununla birlikte, Çin'in Wuhan kentinden COVID-19 enfeksiyonu öncesi ve sonrası yaklaşımı kullanan bir araştırma, AR hastalarının psikolojik durumunun COVID-19 enfeksiyonundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermiştir (62). Etkili ve güvenli COVID-19 aşıları halen araştırılmaktadır (63). COVID-19 ile enfekte hastalarda AR'nin uygun yönetiminin de acilen ele alınması gerekmektedir(64,65). Gerçekten de, EAACI yakın zamanda AR ve COVID ile enfekte astım hastalarında intranazal kortikosteroidlerin kullanımı hakkında bir uzman fikir birliği beyanı geliştirmiştir. SARS-CoV-2 esas olarak solunum damlacıkları ve aerosoller yoluyla bulaşır, SARS-CoV-2'nin yayılmasını sınırladığı kanıtlanmış sosyal mesafe, el yıkama ve dezenfeksiyonun yanı sıra AR hastalarının yönetiminde de faydalıdır (66) ve daha fazla ev havalandırmasının da yardımcı olması muhtemeldir, COVID-19 izolasyonları ile kaynaklanan yüz maskelerinin kullanımı ve düşük hava kirliliği emisyonlarının kullanımının AR hastalarında semptom şiddetini azaltma potansiyeline sahip olarak önerildiğini belirtmekte fayda var. (67, 68)

Referanslar:

1Leth-Møller KB, Skaaby T, Linneberg A. Allergic rhinitis and allergic sensitisation are still increasing among Danish adults. Allergy. 2020; 75(3): 660- 668.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

2Wang XD, Zheng M, Lou HF, et al. An increased prevalence of self-reported allergic rhinitis in major Chinese cities from 2005 to 2011. Allergy. 2016; 71(8): 1170- 1180.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

3Ma T, Wang X, Zhuang Y, et al. Prevalence and risk factors for allergic rhinitis in adults and children living in different grassland regions of Inner Mongolia. Allergy. 2020; 75(1): 234- 239.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

4Sasaki M, Morikawa E, Yoshida K, Adachi Y, Odajima H, Akasawa A. The change in the prevalence of wheeze, eczema and rhino-conjunctivitis among Japanese children: Findings from 3 nationwide cross-sectional surveys between 2005 and 2015. Allergy. 2019; 74(8): 1572- 1575.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

5Avdeeva KS, Reitsma S, Fokkens WJ. Direct and indirect costs of allergic and non-allergic rhinitis in the Netherlands. Allergy. 2020; 75(11): 2993- 2996.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

6Eguiluz-Gracia I, Mathioudakis AG, Bartel S, et al. The need for clean air: the way air pollution and climate change affect allergic rhinitis and asthma. Allergy. 2020; 75(9): 2170- 2184.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

7D’Amato G, Akdis CA. Global warming, climate change, air pollution and allergies. Allergy. 2020; 75(9): 2158- 2160.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

8Fairweather V, Hertig E, Traidl-Hoffmann C. A brief introduction to climate change and health. Allergy. 2020; 75(9): 2352- 2354.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

9Galán C, Thibaudon M. Clim ate change, airborne pollen, and pollution. Allergy. 2020; 75(9): 2354- 2356.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

10D’Amato G, Chong-Neto HJ, Monge Ortega OP, et al. The effects of climate change on respiratory allergy and asthma induced by pollen and mold allergens. Allergy. 2020; 75(9): 2219- 2228.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

11D’Amato G, Annesi-Maesano I, Cecchi L, D’Amato M. Latest news on relationship between thunderstorms and respiratory allergy, severe asthma, and deaths for asthma. Allergy. 2019; 74(1): 9- 11.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

12Zhang S, He Y, Liang H, et al. Higher environmental composite quality index score and risk of asthma and allergy in Northeast China. Allergy. 2021; 76(6): 1875- 1879.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

13Itazawa T, Kanatani KT, Hamazaki K, et al. The impact of exposure to desert dust on infants’ symptoms and countermeasures to reduce the effects. Allergy. 2020; 75(6): 1435- 1445.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

14Bergmann KC, Buters J, Karatzas K, et al. The development of birch pollen seasons over 30 years in Munich, Germany-An EAACI Task Force report. Allergy. 2020; 75(12): 3024- 3026.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

15Alkotob SS, Cannedy C, Harter K, et al. Advances and novel developments in environmental influences on the development of atopic diseases. Allergy. 2020; 75(12): 3077- 3086.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

16Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of the allergy epidemic and the hygiene hypothesis. Nat Immunol. 2017; 18(10): 1076- 1083.

*CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

17Markevych I, Bowatte G, Standl M, Heinrich J. Cleanliness, hygienic habits, and aeroallergen sensitization: German Bitterfeld 3 study. Allergy. 2019; 74(5): 1017- 1019.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

18Chung SJ, Kim BK, Oh JH, et al. Novel tobacco products including electronic cigarette and heated tobacco products increase risk of allergic rhinitis and asthma in adolescents: analysis of Korean youth survey. Allergy. 2020; 75(7): 1640- 1648.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

19Venter C, Meyer RW, Nwaru BI, et al. EAACI position paper: Influence of dietary fatty acids on asthma, food allergy, and atopic dermatitis. Allergy. 2019; 74(8): 1429- 1444.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

20Roduit C, Frei R, Ferstl R, et al. High levels of butyrate and propionate in early life are associated with protection against atopy. Allergy. 2019; 74(4): 799- 809.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

21Zhou J, Luo F, Han Y, Lou H, Tang X, Zhang L. Obesity/overweight and risk of allergic rhinitis: a meta-analysis of observational studies. Allergy. 2020; 75(5): 1272- 1275.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

22North ML, Jones MJ, MacIsaac JL, et al. Blood and nasal epigenetics correlate with allergic rhinitis symptom development in the environmental exposure unit. Allergy. 2018; 73(1): 196- 205.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

23Zhang H, Kaushal A, Merid SK, et al. DNA methylation and allergic sensitizations: a genome-scale longitudinal study during adolescence. Allergy. 2019; 74(6): 1166- 1175.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

24Agache I, Miller R, Gern JE, et al. Emerging concepts and challenges in implementing the exposome paradigm in allergic diseases and asthma: a Practall document. Allergy. 2019; 74(3): 449- 463.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

25Cecchi L, D’Amato G, Annesi-Maesano I. Climate change and outdoor aeroallergens related to allergy and asthma: taking the exposome into account. Allergy. 2020; 75(9): 2361- 2363.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

26Eguiluz-Gracia I, Fernandez-Santamaria R, Testera-Montes A, et al. Coexistence of nasal reactivity to allergens with and without IgE sensitization in patients with allergic rhinitis. Allergy. 2020; 75(7): 1689- 1698.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

27Kortekaas Krohn I, Seys SF, Lund G, et al. Nasal epithelial barrier dysfunction increases sensitization and mast cell degranulation in the absence of allergic inflammation. Allergy. 2020; 75(5): 1155- 1164.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

28Molfetta R, Lecce M, Quatrini L, et al. Immune complexes exposed on mast cell-derived nanovesicles amplify allergic inflammation. Allergy. 2020; 75(5): 1260- 1263.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

36Baumann R, Untersmayr E, Zissler UM, et al. Noninvasive and minimally invasive techniques for the diagnosis and management of allergic diseases. Allergy. 2021; 76(4): 1010- 1023.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

37Gökkaya M, Schwierzeck V, Thölken K, et al. Nasal specific IgE correlates to serum specific IgE: first steps towards nasal molecular allergy diagnostic. Allergy. 2020; 75(7): 1802- 1805.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

38Augé J, Vent J, Agache I, et al. EAACI Position paper on the standardization of nasal allergen challenges. Allergy. 2018; 73(8): 1597- 1608.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

39Eguiluz-Gracia I, Testera-Montes A, González M, et al. Safety and reproducibility of nasal allergen challenge. Allergy. 2019; 74(6): 1125- 1134.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

40Eguiluz-Gracia I, Testera-Montes A, Salas M, et al. Comparison of diagnostic accuracy of acoustic rhinometry and symptoms score for nasal allergen challenge monitoring. Allergy. 2021; 76(1): 371- 375.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

42Papadopoulos NG, Bernstein JA, Demoly P, et al. Phenotypes and endotypes of rhinitis and their impact on management: a PRACTALL report. Allergy. 2015; 70(5): 474- 494.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

43Ciprandi G, Silvestri M, Pistorio A, Tosca MA, Cirillo I. Clustering analysis in outpatients with allergic rhinitis in clinical practice. Allergy. 2019; 74(3): 607- 610.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

44Meng Y, Lou H, Wang Y, et al. Endotypes of chronic rhinitis: a cluster analysis study. Allergy. 2019; 74(4): 720- 730.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

45Huang HJ, Resch-Marat Y, Rodriguez-Dominguez A, et al. Underestimation of house dust mite-specific IgE with extract-based ImmunoCAPs compared with molecular ImmunoCAPs. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142(5): 1656- 1659.e1659.

*CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

46Celi G, Brusca I, Scala E, et al. House dust mite allergy in Italy-Diagnostic and clinical relevance of Der p 23 (and of minor allergens): a real-life, multicenter study. Allergy. 2019; 74(9): 1787- 1789.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

47Biedermann T, Winther L, Till SJ, Panzner P, Knulst A, Valovirta E. Birch pollen allergy in Europe. Allergy. 2019; 74(7): 1237- 1248.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

48Asero R, Celi G, Scala E. Labile plant food allergens: really so harmless? Case series and literature review. Allergy. 2020; 75(6): 1517- 1518.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

49Uotila R, Röntynen P, Pelkonen AS, Voutilainen H, Kaarina Kukkonen A, Mäkelä MJ. For hazelnut allergy, component testing of Cor a 9 and Cor a 14 is relevant also in birch-endemic areas. Allergy. 2020; 75(11): 2977- 2980.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

50Oeo-Santos C, Navas A, Benedé S, et al. New insights into the sensitization to nonspecific lipid transfer proteins from pollen and food: new role of allergen Ole e 7. Allergy. 2020; 75(4): 798- 807.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

51Till SJ, Stage BS, Skypala I, Biedermann T. Potential treatment effect of the SQ tree SLIT-tablet on pollen food syndrome caused by apple. Allergy. 2020; 75(8): 2059- 2061.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

52Stringari G, Tripodi S, Caffarelli C, et al. The effect of component-resolved diagnosis on specific immunotherapy prescription in children with hay fever. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134(1): 75- 81.

*CrossrefPubMedWeb of Science®Google Scholar*

53Sastre J, Landivar ME, Ruiz-García M, Andregnette-Rosigno MV, Mahillo I. How molecular diagnosis can change allergen-specific immunotherapy prescription in a complex pollen area. Allergy. 2012; 67(5): 709- 711.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

54Bousquet J, Pfaar O, Togias A, et al. 2019 ARIA care pathways for allergen immunotherapy. Allergy. 2019; 74(11): 2087- 2102.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

55Pfaar O, Agache I, de Blay F, et al. Perspectives in allergen immunotherapy: 2019 and beyond. Allergy. 2019; 74(Suppl 108): 3- 25.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

56Hellings PW, Fokkens WJ, Bachert C, et al. Positioning the principles of precision medicine in care pathways for allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis — A EUFOREA-ARIA-EPOS-AIRWAYS ICP statement. Allergy. 2017; 72(9): 1297- 1305.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

57Bousquet J, Schünemann HJ, Togias A, et al. Next-generation Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) guidelines for allergic rhinitis based on Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) and real-world evidence. J Allergy Clin Immunol. 2020; 145(1): 70- 80.e73.

*CrossrefPubMedWeb of Science®Google Scholar*

58Menditto E, Costa E, Midão L, et al. Adherence to treatment in allergic rhinitis using mobile technology. The MASK Study. Clin Exp Allergy. 2019; 49(4): 442- 460.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

59Sastre J, Cuvillo A, Colás C, et al. Validation of the MASK-air app for assessment of allergic rhinitis. Allergy. 2020; 75(11): 2958- 2961.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

60Valero A, del Cuvillo A, Navarro AM, Colás C, Sastre J, Mullol J. Validation of the ARIA items to assess allergic rhinitis control (ARIA-C). Allergy. 2020; 75(11): 2964- 2966.

*Wiley Online LibraryPubMedWeb of Science®Google Scholar*

61Xie G, Ding F, Han L, Yin D, Lu H, Zhang M. The role of peripheral blood eosinophil counts in COVID-19 patients. Allergy. 2021; 76(2): 471- 482.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

62Zhao L, Zhang YP, Yang X, Liu X. Eosinopenia is associated with greater severity in patients with coronavirus disease 2019. Allergy. 2021; 76(2): 562- 564.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

63Du H, Dong X, Zhang JJ, et al. Clinical characteristics of 182 pediatric COVID-19 patients with different severities and allergic status. Allergy. 2021; 76(2): 510- 532.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

64Wang H, Song J, Yao Y, et al. Angiotensin-converting enzyme II expression and its implication in the association between COVID-19 and allergic rhinitis. Allergy. 2021; 76(3): 906- 910.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

65Heffler E, Detoraki A, Contoli M, et al. COVID-19 in Severe Asthma Network in Italy (SANI) patients: Clinical features, impact of comorbidities and treatments. Allergy. 2021; 76(3): 887- 892.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

66Scala E, Abeni D, Tedeschi A, et al. Atopic status protects from severe complications of COVID-19. Allergy. 2021; 76(3): 899- 902.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*

67Licari A, Votto M, Brambilla I, et al. Allergy and asthma in children and adolescents during the COVID outbreak: What we know and how we could prevent allergy and asthma flares. Allergy. 2020; 75(9): 2402- 2405.

*Wiley Online LibraryCASPubMedWeb of Science®Google Scholar*