Avances revolucionarios en terapias génicas para epilepsias raras: el caso del síndrome STXBP1

El desarrollo de terapias génicas representa uno de los avances más prometedores en la lucha contra enfermedades genéticas raras, como el síndrome relacionado con el gen STXBP1, una de las principales causas genéticas de epilepsia. En este artículo, exploramos los logros recientes liderados por el Dr. Mingshan Xue y su equipo en el Baylor College of Medicine, quienes han trabajado en la creación de una terapia génica innovadora denominada CAP-002. Este tratamiento, actualmente en etapa preclínica, busca restaurar la función del gen STXBP1 en el cerebro y revertir los síntomas asociados, incluidos los ataques epilépticos.

Gracias al apoyo de organizaciones como CURE Epilepsy, el trabajo de Xue ha pasado de ser un pequeño proyecto personal a convertirse en una iniciativa científica de gran impacto. Su investigación ha demostrado que los síntomas de esta condición no son permanentes y pueden ser revertidos mediante la introducción de una copia funcional del gen en el cerebro.

Contribuciones clave del estudio

1. Modelo animal para STXBP1:

Xue y su equipo desarrollaron un modelo de ratón con haploinsuficiencia de STXBP1. Este modelo refleja síntomas clínicos de los pacientes, incluyendo crisis epilépticas, déficits motores y cognitivos, permitiendo evaluar el impacto de terapias génicas.

2. Reversibilidad de síntomas:

En 2019, se demostró que añadir una copia funcional del gen STXBP1 en ratones adultos podía reducir los síntomas, indicando que los daños causados por la mutación no son irreversibles.

3. Identificación de células clave:

El equipo descubrió que las neuronas inhibitorias (GABAérgicas) son particularmente críticas para los síntomas observados, lo que proporciona una guía para optimizar la terapia génica.

4. Colaboración con Capsida:

El desarrollo de CAP-002, en asociación con Capsida, busca garantizar una distribución eficiente del gen terapéutico en las células cerebrales humanas, minimizando efectos adversos y maximizando la eficacia.

Relevancia e impacto

Este trabajo representa un avance significativo para las terapias génicas en epilepsias raras y otros trastornos genéticos. Algunos puntos destacables son:

• Impacto en la comunidad STXBP1: La investigación de Xue no solo proporciona esperanza para los pacientes y sus familias, sino que también valida la importancia de las terapias génicas como una opción viable para condiciones neurogenéticas graves.

• Impulso a la investigación en epilepsias raras: CURE Epilepsy ha sido crucial para fomentar investigaciones similares en otras epilepsias genéticas, como Dup15q y SLC6A1, mostrando que los avances en un trastorno pueden tener aplicaciones más amplias.

• Puente entre ciencia básica y aplicaciones clínicas: Este proyecto ilustra cómo la financiación estratégica puede catalizar investigaciones de alto riesgo hacia terapias innovadoras.

Limitaciones y próximos pasos

El desarrollo de CAP-002 enfrenta desafíos relacionados con:

• Entrega eficiente en el cerebro humano: Lograr una distribución uniforme del gen terapéutico en cerebros de mayor tamaño, como el humano, sigue siendo un reto técnico.

• Toxicidad potencial: Minimizar los efectos adversos en órganos como el hígado es crucial para garantizar la seguridad de la terapia.

• Ensayos clínicos: Aunque los resultados preclínicos son prometedores, se requiere validación en humanos para confirmar la seguridad y eficacia de CAP-002.

Conexión con otros esfuerzos en epilepsias raras

El artículo destaca el trabajo de otros investigadores en áreas como:

• Modelos animales para Dup15q, que se puede ver en este enlace.

• Terapias génicas para SLC6A1, en esta investigación.

• Estudios de historia natural en epilepsias relacionadas con SCN8A, dirigidos por la Dra. Jillian McKee.

A continuación, presentamos el artículo completo traducido al español, el cual detalla los avances, desafíos y el camino hacia los ensayos clínicos de esta prometedora terapia génica. Este contenido es crucial para comprender el potencial de la genética en el tratamiento de enfermedades raras y para brindar esperanza a las familias afectadas.

Advancing Toward Gene Therapies for Rare Epilepsies — Hacia terapias génicas para epilepsias raras

15 de octubre de 2024 En: https://www.stxbp1disorders.org/news/advancing-toward-gene-therapies-for-rare-epilepsies

En su edición del 9 de octubre de Discovery, CURE EPILEPSY, publicó un artículo sobre el Dr. Mingshan Xue y su revolucionario trabajo sobre los trastornos relacionados con STXBP1. Es una historia inspiradora de su viaje de trabajo en nuestra enfermedad genética rara que se puede leer aquí, a continuación, o mediante la descarga de este PDF.

Avanzando hacia terapias génicas para epilepsias raras

Como joven investigador en 2010, el Dr. Mingshan Xue conoció a Caroline DeLuca y a su madre, Elizabeth. Durante su charla de 20 minutos, Caroline sufrió tres crisis epilépticas, desgraciadamente frecuentes debido a una mutación en uno de sus genes STXBP1.

La impresión fue duradera. Cuando Xue creó su laboratorio en 2014 en el Baylor College of Medicine para estudiar la corteza visual, estableció un proyecto paralelo que investigaba el STXBP1, una mutación del cual es muy rara pero que, sin embargo, se considera una de las causas genéticas más comunes de epilepsia[1].

«La única razón por la que empezamos a trabajar en esto es simplemente porque había conocido a [Caroline], y quería ayudar», dice Xue. «Sólo pensé en hacer un pequeño proyecto para ver qué podíamos hacer al respecto».

Diez años después, ese humilde proyecto paralelo, con la ayuda de la financiación de CURE Epilepsy, se ha convertido en un tratamiento potencialmente curativo en la cúspide de los ensayos clínicos en humanos. Xue colabora ahora con Capsida, una empresa de biotecnología, para desarrollar una **terapia génica, CAP-002, que complementará la proteína STXBP1 en el cerebro**.

CAP-002 y terapias similares se basan en los constantes avances en genética de las dos últimas décadas, que incluyen la identificación de los culpables de cientos de epilepsias. La identificación de un gen implicado en la epilepsia es muy importante porque proporciona una explicación de las crisis de una persona y porque abre el camino a futuros tratamientos. Por ejemplo, en los trastornos STXBP1, el gen STXBP1 dañado reduce la cantidad de la proteína STXBP1, crucial para la comunicación entre neuronas. Si la terapia génica pudiera devolver una copia funcional del gen STXBP1 a un número suficiente de células cerebrales, podría compensar el gen dañado y, potencialmente, aliviar síntomas como las convulsiones.

Pasos hacia las terapias génicas

La terapia génica para los trastornos relacionados con el STXBP1 se convirtió en una posibilidad real gracias a la investigación de Xue. Él y su equipo desarrollaron primero un modelo animal de los trastornos relacionados con STXBP1 modificando ratones para que carecieran de una copia de STXBP1. Al igual que las personas afectadas, los ratones desarrollaron alteraciones del movimiento, déficits cognitivos y convulsiones [2].

La financiación de CURE Epilepsy permitió a Xue comprobar si estos síntomas podían revertirse en la edad adulta. ¿Son permanentes las consecuencias de un cerebro con un gen dañado a bordo, o son reversibles?

En 2019, Xue determinó que los síntomas son, de hecho, reversibles en ratones. Cuando su equipo volvió a añadir un gen STXBP1 funcional al cerebro de ratones adultos, sus síntomas se redujeron, incluidas las convulsiones. Este resultado de prueba de concepto indicaba que una terapia génica podría ayudar a personas que habían vivido durante años con trastornos relacionados con el STXBP1.

Dado que es difícil hacer llegar los genes a todas las células cerebrales para la terapia génica, sobre todo en cerebros humanos de gran tamaño, el equipo de Xue también ha estado investigando qué tipos celulares son los más importantes. En una publicación reciente descubrieron que las neuronas inhibidoras, conocidas por controlar la actividad eléctrica, son importantes para la mayoría de los síntomas observados en los ratones que carecen de STXBP1 [3].

En su actual colaboración con Capsida, Xue trabaja en el desarrollo de un método eficaz y no tóxico para introducir un gen STXBP1 de sustitución en suficientes células del cerebro humano. Se trata de un tipo de virus inofensivo que puede cargarse con una carga genética e introducirse en el cerebro para liberar el gen. Capsida y Xue están realizando experimentos para determinar la dosis óptima y minimizar la toxicidad en órganos como el hígado. Es muy posible que los resultados convenzan a la FDA para que permita que la terapia génica STXBP1 pase a ensayos clínicos en algún momento de 2025.

Apoyo a la investigación fundamental para la terapia génica de otras epilepsias raras

CURE Epilepsy también promueve la investigación de otras epilepsias raras, en particular a través de su Premio a la Colaboración en Epilepsia Rara. Con este premio, CURE Epilepsy colabora con grupos de defensa de las epilepsias raras para financiar la investigación fundamental necesaria para comprender mejor las epilepsias raras y avanzar hacia el objetivo de desarrollar terapias genéticas. La Directora de la Red de Epilepsia Rara (REN), Ilene Penn Miller, declaró: «El Premio a la Colaboración en Epilepsia Rara de CURE nació del reconocimiento de que muchas organizaciones emergentes necesitan acceso tanto a financiación como a tutoría. Este mecanismo de subvención ha ayudado a financiar el desarrollo de herramientas críticas de infraestructura de investigación para muchos miembros de la REN, ayudándoles a acelerar sus aprendizajes e impulsar nuevas terapias. También proporciona a las organizaciones una hoja de ruta para la investigación y una asociación para la planificación estratégica».

Los avances en cualquiera de las siguientes áreas clave pueden afectar positivamente al desarrollo de la terapia génica en las epilepsias raras y genéticas:

• Desarrollo de modelos animales para probar posibles terapias genéticas Como ya se dijo en el trabajo sobre STXBP1, los modelos animales no pueden imitar todos los aspectos de una enfermedad humana. Sin embargo, los experimentos con ratones pueden ayudar a determinar si un cerebro sufre cambios permanentes por una anomalía genética o si conserva la capacidad de cambiar cuando se corrige la anomalía genética. En colaboración con la Alianza Dup15q, CURE Epilepsy financia al Dr. Ype Elgersma de Erasmus para desarrollar un nuevo modelo de ratón del síndrome Dup15q, que provoca epilepsia intratable. Su modelo permite investigar por qué la duplicación de una parte del cromosoma 15 provoca crisis epilépticas, y proporciona una herramienta para estudiar si estos síntomas son reversibles.
• Prueba de la eficacia de la sustitución genética en un modelo animal de la enfermedad En colaboración con SLC6A1 Connect, CURE Epilepsy financia el estudio de prueba de concepto del Dr. Hing Lee sobre la sustitución genética en la encefalopatía epiléptica SLC6A1 en un modelo animal. El estudio probará si la administración de copias normales de SLC6A1 en las cantidades adecuadas y a células específicas del cerebro puede revertir los síntomas asociados a esta forma de epilepsia.
• Comprender la historia natural de las epilepsias raras Un estudio de la historia natural puede describir de forma exhaustiva la evolución de los síntomas a lo largo del tiempo y proporcionar una base para comprender y evaluar posibles terapias genéticas. CURE Epilepsy se asoció con The Cute Syndrome Foundation para financiar el trabajo de la Dra. Jillian McKee en el Hospital Infantil de Filadelfia, cuyo objetivo es comprender mejor toda la gama de características clínicas de las personas con epilepsia relacionada con SCN8A.

A medida que estas líneas de investigación de terapia génica siguen avanzando, CURE Epilepsia sigue centrado en la financiación de epilepsias raras y genéticas más ampliamente también, remontándose a su Iniciativa Genética de Epilepsia. CURE Epilepsy también ha iniciado más recientemente proyectos centrados en la epilepsia con mioclonía de los párpados, también llamada síndrome de Jeavons, y en los espasmos epilépticos. Y al proporcionar financiación para la **reunión** de la Mesa Redonda de Investigadores 2024 STXBP1 , CURE Epilepsy también fue capaz de ayudar a educar a la comunidad STXBP1 en los emocionantes avances comerciales derivados de la subvención inicial del Dr. Xue y otras investigaciones STXBP1.

El progreso continúa

Por desgracia, todos estos avances recientes llegan demasiado tarde para ayudar a Caroline DeLuca, que falleció en 2016. Sin embargo, parte de su legado es haber estimulado a Xue, que no había recibido formación para estudiar la epilepsia, a trabajar en trastornos relacionados con STXBP1.

Como organización paraguas que promueve la investigación de todas las epilepsias, CURE Epilepsy se compromete a seguir conectando modelos y avances en epilepsias raras y genéticas en beneficio de futuros pacientes.

Este enfoque es apreciado tanto por los científicos como por los defensores de las familias, incluido Son Rigby. «CURE Epilepsy es realmente un motor clave y a largo plazo para aumentar la visibilidad del impacto de la epilepsia y la necesidad de financiar la investigación en epilepsia», añade.

Citas en el artículo:

1. Symonds JD, McTague A. Epilepsy and developmental disorders: Next generation sequencing in the clinic. Eur J Paediatr Neurol. 2020 Jan;24:15–23.
2. Chen W, Cai ZL, Chao ES, Chen H, Longley CM, Hao S, et al. Stxbp1/Munc18–1 haploinsufficiency impairs inhibition and mediates key neurological features of STXBP1 encephalopathy ELife. 2020 Feb; 9:e48705.
3. Kim JH, Chen W, Chao ES, Rivera A, Kaku HN, Jiang K, et al. GABAergic/Glycinergic and Glutamatergic Neurons Mediate Distinct Neurodevelopmental Phenotypes of STXBP1Encephalopathy. J Neurosci. 2024 Apr; 44:e1806232024