Telomer nedir? Ne işe yarar?

Telomer; ökaryotik kromozomların uçlarında bulunan ve herhangi bir gen kodlamayan bölgelerdir. İstenmeyen kromozom uçlarının birleşmesini ve kromozomların parçalanmasını önler. Bu fiziksel korumaların dışında, kromatin organizasyonu, kromozomların replikasyonu ve hücre çoğalması gibi önemli hücresel görevleri de vardır. Memeli telomerleri, canlı türüne, hücre türüne ve genetik geçmişe bağlı olarak 1–50 kb telomerik DNA’ya sahip olabilir. İnsan telomerleri, üreme hücrelerinde 10–15 kb’dır; fakat bazı somatik hücrelerde ve genellikle kanser hücrelerinde daha kısadır. İnsan telomerleri, kromozomun uç bölgesinde bulunan ve çift iplikli, arka arkaya tekrarlanan 3’ TTAGGG hekzanükleotid dizisinden oluşur.

Telomerlerin kendine özgü olan T-loop düzeni, telomerin kendi üzerine kıvrılmasıyla oluşur. Özellikle telomerik DNA’nın yapısında bulunan proteinler, ikili telomer bağlanma proteinleri olan TRF1 ve TRF2’dir. TRF1, intratelomerik kıvrımlarda önemlidir ve telomer uzunluğunu düzenler. TRF1’in fazla üretilmesi telomerlerin kısalmasına, inhibisyonu ise telomerin uzamasına sebep olur. TRF2, telomer uzunluğu boyunca bağlanır; fakat T-loop yakınında fazla bulunur ve bu da T-loop oluşumu ve stabilizasyonu için önemlidir.

Bu iki proteinin işbirliği, iki elin bir düğüm atmasına benzer: İlk el (TRF1) ilmeği (loop) oluşturur ve ikinci el (TRF2) ipliği sıkar ve korur. Telomerler, her hücre döngüsünde ortalama 50–150 baz çifti azalır. Bu telomer kısalması, hücre bölünme sayısını kısıtlar. Son zamanlarda yapılan gözlemler, telomerlerin düzenlenmesinin birçok ökaryotik hücrenin hücre döngüsünde önemli bir etken olduğunu ortaya koymuştur. Hücre bölünmesinin devamlılığını sağlamak için üreme hücrelerinde, klonal gelişme gösteren lenfositlerde ve ölümsüz kanser hücrelerinde telomerlerin korunması gerekmektedir. Telomer uzunluğunun korunmasını sağlayan en bilinen yöntem, telomerlerin de novo olarak üretilmesi ve telomeri kapaması için telomerazın verilmesidir.

Kromozom ( Turuncu kısımlar telomer bölgeleri )

TELOMER UZUNLUĞU VE YAŞLANMA ARASINDAKİ İLİŞKİ

Genel olarak incelendiğinde, insan hücrelerinde yaşlanma ve ölüm iki şekilde gerçekleşir: M1 ve M2 evresi.

M1 evresi: Telomerin önemli miktarda kısalması sonucu oluşur. Bu kısalık kritik bir noktaya ulaştığında hücre bölünmesi durur ve yaşlanma başlar. Bu evredeki telomer boyu korunabilirse hücre, yaşlı olarak hayatını sürdürür. CDK oluşumu engellenir ve hücrenin G0 ya da G1'den S fazına geçişi durdurulur. Böylece hücre bölünemez ve yaşlanır. Yaşlanmayı uyaran farklı etmenler vardır. Telomer kısalması, yaşlanma için tanımlanmış en iyi fizyolojik uyarıcıdır.

M2 evresi: Bu evre, M1 evresini aşabilen hücreler içindir. Hücrenin M1 evresini aşarak M2 evresine geçebilmesi için, M1 evresinde bekleyen hücrenin p53 ve Rb benzeri proteinleri viral onkoproteinlerce bozulur. Bu proteinler G1 evresinde görev yapamayacağından hücre siklusu G2'den S fazına geçer ve hücre bölünmesi devam eder. Bu durumdaki hücrede telomeraz aktivitesi yok denecek kadar az olduğundan telomer boyu giderek kısalır. Telomer boyu aşırı kısalan hücreler M2 noktasında ölür. Eğer M2 noktasında hücrenin telomer boyu stabil bir halde kalırsa, hücre M2 noktasını aşarak ölümsüzleşir ve bölünmeye devam eder. Bu olay, telomeraz enziminin regülasyonu ya da yeniden aktifleşmesi sonucu ortaya çıkar. Kanser hücreleri, M2 evresini aşabilen bu tip hücrelerdir.

Telomer kısalması, primer insan hücrelerinde replikatif yaşlanmaya öncülük eder. Kontrol noktaları da p53 ve Rb proteinlerine bağlıdır. p53/Rb inhibisyonu, hücreye bölünmesi için izin verir; fakat daha sonra hücre “telomer krizine” girer. Bu periyotta kromozomların yapısı bozulur ve hücre ölümü gerçekleşir. p53 kaybı nedeniyle hücre büyüklüğü kontrol edilemez. Telomer fonksiyonu aksar ve hücre mikro düzeyde bir kaosa sürüklenir. Bu aşamada hücrede meydana gelebilecek ikinci bir genetik değişiklik, hücreyi ya ölüme götürür ya da hücresel değişime yol açar. Genetik kaos, insanda birçok kanser çeşidinin gelişimindeki en önemli adımdır.

Telomer krizi, replikatif yaşlanmayı başlatır. Telomeraz ekspresyonu ile replikatif yaşlanma ya da telomer krizi atlatılır ve ölümsüzlük gerçekleşir.

Kaynakça

https://web.archive.org/web/20070928030955/http://geriatri.dergisi.org/pdf/pdf_TJG_99.pdf

https://tr.wikipedia.org/wiki/Telomer